ヒト脳腫瘍細胞におけるDNA損傷修復酵素阻害剤によるニトロソウレア剤の殺細胞効果増強に関する研究

Study on Potentiation of Nitrosourea-Cytotoxicity by DNA Repair Enzyme Inhibitors in Human Brain Tumor Cells

　ニトロソウレア剤に対する薬剤耐性の原因としてDNA損傷修復酵素であるO⁶—methylguanine—DNA methyltransferase（MGMT）が注目され，MGMT酵素活性を低下させてニトロソウレア剤の殺細胞効果を増強させる試みがなされている。MGMT酵素活性を低下させる薬剤にはO⁶—benzylguanineなどがある。今回，より強力なMGMT酵素阻害剤の開発の一助として，O⁶—arylmethylguanine誘導体による前処理後のMGMT酵素活性を測定し，併せてACNUの殺細胞効果の増強をMTT assay法にて検討した。その結果，O⁶—benzylguanineのbenzene環の4位または3位にfluoro基やtrifluoromethyl基を導入したO⁶—（4—and 3—fluorobenzyl）guanines, O⁶—（4—and 3—trifluoromethylbenzyl）guaninesおよびbenzene環をpyridyl—methyl基に置換したO⁶—（4—and 3—pyridylmethyl）guaninesにMGMT酵素活性の低下と殺細胞効果の増強が確認され，ニトロソウレア剤を用いた悪性脳腫瘍の化学療法に有用と考えられた。

Nitrosoureas are antitumor alkylating agents widely used in the chemotherapy of malignant brain tumors. However, the effectiveness of adjuvant nitrosourea chemotherapy has proved inadequate, failing to provide any significant prolongation of survival time. One of the reasons for the poor results is a drug resistance system in the form of the DNA repair enzyme O⁶-methylguanine-DNA methyltrans-ferase (MGMT). O⁶-alkylguanine derivatives are well known to be inhibitors of MGMT, and inactiva-tion of MGMT by these derivatives leads to in-creased tumor cell sensitivity to nitrosoureas.