KRAS遺伝子

Molecular Marker in the Order Made Therapy for Lung Cancers―KRAS oncogene―

はじめに

　KRASは，1980年代初頭に，ラット肉腫ウイルス〔Kirsten's rat-sarcoma(RAS)virus〕と相同性を示し，培養細胞(マウス線維芽細胞)に形質転換(培養条件でのがん化)を誘導する遺伝子として，Harvey's RAS(HRAS)とともに，ヒト膀胱癌細胞から単離された^1,2)．続いて間もなく，ヒト神経芽細胞腫からneuroblastoma RAS(NRAS)が同定され，これら三種のRAS遺伝子は細胞性がん遺伝子(cellular oncogene＝proto-oncogene)の概念の礎を築いた^1,2)．RASファミリーがん遺伝子は，分子量21KDのGTP結合膜蛋白質をコードしている．RAS蛋白質は，上皮成長因子受容体(epidermal growth factor receptor;EGFR)などの受容体型チロシンキナーゼからの刺激を受け，MAPK(mitogen-activated protein kinase)，RAL-GDS(ral guanin nucleotide dissociation stimulator)，STAT(signal transducer and activator of transcription)，PI3K(phosphoinositide 3-kinase)の複数の経路を介して，細胞増殖，運動，分化，細胞死など様々な生物事象に関わるシグナルを伝達する³⁾．RAS遺伝子の変異は，そのほとんどが活性制御部位であるコドン12，13，61に起こっている．変異型RAS蛋白質は恒常的活性化状態となり，細胞増殖，運動，分化，細胞死の制御に異常を来し，がん化を引き起こすと考えられている⁴⁾．RASファミリーのうち，ヒト悪性腫瘍において最も高頻度に変異を来しているのがKRAS遺伝子である⁵⁾．

　KRASがん遺伝子の発見から30年以上が経過し，様々な分野において多くの研究成果が蓄積されてきた．しかしながら，KRASをターゲットとした有効な分子標的治療は，未だ確立されていない．KRAS遺伝子変異を伴う悪性腫瘍の特性のさらなる理解は，新規治療法の開発に繫がる重要課題である．

　本稿では，KRAS遺伝子変異を伴う肺癌の病理組織学的，疫学的特徴，発生・進展の分子機構，また，KRAS遺伝子変異の臨床的意義，特に個別治療における分子マーカーとして位置づけと，今後の展望について述べる．