ニューレグリン受容体（ERBB4）の異常と精神疾患

　ErbB4は4種類あるErbB受容体タンパク質（ErbB1，ErbB2，ErbB3，ErbB4）の一つで，他のErbBファミリータンパク質同様，1回膜貫通型の受容体チロシンキナーゼの構造および機能を有している。ErbB受容体ファミリーのリガンドは，上皮成長因子（EGF）に属するタンパク質と，ニューレグリンファミリー（NRG）に属するタンパク質に大別されるが，ErbB1のリガンドがEGFファミリータンパク質であるのに対し，ErbB3とErbB4はニューレグリンが主である。ErbB2に対するリガンドは今のところ見つかっていない。ニューレグリンのうち，NRG1-5がErbB4と親和性を有し活性化する。ErbB受容体はリガンドと結合することによって，他のErbB受容体との親和性が高まり，二量体を形成する。この結果，細胞内のチロシンキナーゼドメインが相手方のErbB受容体の細胞内領域をリン酸化し，これによってp85，Src，Shcなどがリクルートされ，シグナル伝達が惹起される。ErbB4は，主にRas-MAPKとPI3K-Akt経路の誘導に関与している。ErbB4のリン酸化はRas-MAPK経路の持続した活性を誘発し，細胞周期の休止や細胞の分化を引き起こすと考えられている^1,2）。

　ErbBファミリータンパク質は，どのアイソフォーム同士の組み合わせでも二量体を形成できる。そのため，NRGと結合しないErbB1が，ErbB4とヘテロ二量体を形成することによって，NRGがErbB4を介してErbB1をリン酸化し，ErbB1のシグナルを誘発することができる。同様にEGFと結合しないErbB4も，ErbB1との結合を介してEGFによってシグナルを誘発される。ErbBタンパク質の発現量が上昇した場合，リガンド非依存的に二量体が形成され，自己リン酸化を引き起こすことが，一部の癌において知られている^1,2）。