脳の脂質異常と神経変性疾患の関連

Dyslipidemia in the brain associated with neurodegeneration

　神経変性疾患のひとつであるアルツハイマー病（AD）のリスク因子としてアポリポタンパクE（APOE）のバリアントが同定され，新たな病態として脳の脂質代謝不全が示唆されている．近年，AD患者脳，ADモデルマウス脳，iPS細胞由来AD神経細胞でコレステロールエステル（CE）の蓄積が示されている．CEは超疎水性の脂質分子で，高密度リポタンパク質（HDL）や脂肪滴の主成分である．一方，細胞内オルガネラ間の膜接触部位（MCS）のタンパク質であるPDZD8は，脂質輸送活性を有し，エンドソーム成熟を介して神経の健常性維持に働く．筆者らは，PDZD8遺伝子欠損（KO）マウスの脳において，リポファジー不全によるCEの異常蓄積や，記憶，情動の異常を見出した．また，知的障害家系でPDZD8遺伝子変異が知られており，ヒトにおいてもPDZD8は脳機能に重要であることが明らかになっている．CE蓄積の原因メカニズムは，ADを含む神経変性疾患の病態解明につながると期待される．