複合体構造に基づく薬物設計による新規抗菌薬リード開発への取り組み

Efforts to develop new antibacterial drug leads by drug design based on complex structures

　近年，既存の抗菌薬が効かない薬剤耐性菌が蔓延し，公衆衛生上深刻な問題となりつつある．細菌細胞壁であるペプチドグリカンの生合成は，古くから抗菌薬の標的となってきたが，既存の抗菌薬にはほとんどすべて耐性菌が出現している．したがって，既存の耐性機構とは交差せず，新たな作用機序を有する新規抗菌薬の開発が急務である．MraYはペプチドグリカン生合成酵素のひとつであり，MraY阻害は細菌にとって致死的であるとともに，既存の標的とは異なることから，新規抗菌薬のターゲットとして期待される．ツニカマイシンは，MraYを阻害することで抗菌活性を示すことから，新規抗菌薬リード候補のひとつとなりうる．しかし，ヒトのGPTを阻害することで細胞毒性を示すことから，そのままでは抗菌薬として開発することはできなかった．近年，標的酵素との複合体構造が解かれ，これらをもとにGPTを阻害しない誘導体が開発されている．これらの誘導体は，新規抗菌薬リード候補となることが期待される．