I．骨軟骨代謝研究UPDATE 小胞体ストレストランスデューサーによる軟骨細胞の増殖・分化の制御

Bone and Calcium Research Update 2015. The regulation of proliferation and differentiation by the ER stress transducer in chondrocytes.

　小胞体内に不良タンパク質が過剰に蓄積する状態を小胞体ストレスという。小胞体ストレスの際に活性化し小胞体から細胞質あるいは核にシグナルを発信する一群の分子群が，小胞体ストレストランスデューサーである。そのひとつである膜貫通型転写因子BBF2H7は，軟骨細胞の分化時に生じる軽微な小胞体ストレスに応答して膜内切断を受け活性化する。細胞質側断片は転写因子として働き，細胞外マトリックスの分泌に重要な遺伝子の発現を亢進させる。切断された小胞体内腔側断片は，細胞外に放出され，周辺細胞のヘッジホッグ受容体に作用して細胞増殖を促進させる。BBF2H7のそれぞれの断片によるデュアルな機能によって，軟骨細胞のマトリックス形成と細胞増殖が制御され軟骨成長を促進させる。

　BBF2H7 is an ER-resident transmembrane transcription factor which is structurally similar to ATF6, one of the canonical ER stress transducers, and preferentially expresses in chondrocytes. This molecule is processed at the transmembrane region in response to ER stress or differentiation stimuli. The cleaved amino（N）-terminal cytoplasmic domain promotes transcription of the ER-Golgi trafficking protein Sec23a, and plays a crucial role in secretion of extracellular matrix proteins from chondrocytes during cartilage formation. On the contrary, the cleaved C-terminal luminal domain of BBF2H7 is secreted from chondrocytes. The secreted BBF2H7 C-terminus directly binds to both Indian Hedgehog and its receptor Patched-1, and facilitates complex formation of the ligand-receptor followed by activation of Hedgehog signaling to promote proliferation in neighbouring chondrocytes. The dual N- and C-terminal functions of BBF2H7 triggered by physiological ER stress could allow chondrocytes to promote simultaneously distinct cellular events for differentiation and proliferation in developing cartilage.