CYP2C19遺伝子多型によるフェニトイン中毒の脳卒中片麻痺の1例

A Case Report of a Phenytoin Toxic Stroke Patient with Genetic CYP2C19 Polymorphism

はじめに

　フェニトインは脳損傷患者に症候性てんかん発作予防のためしばしば用いられているが，血中濃度が高くなりすぎると副作用としての眼振，めまい，複視，運動失調，嗜眠状態，言語障害，昏睡などを生じ，リハビリテーション（以下，リハ）の治療成績を悪化させるため注意深い管理が必要である^1）．フェニトインの血中濃度と投与量の関係は非線型体内動態モデル・ミカエリス－メンテン式（C＝K_m・D/D_max－D）を用いた曲線で近似され，有効血中濃度付近では，投与量の増減が血中濃度に及ぼす影響は極めて大きく，同時にミカエリス－メンテン式における薬物の体内からの最大消失速度（D_max）とミカエリス定数（K_m）の個人差が大きいため^2,3）投与量の設定が難しい薬剤である．

　チトクロームP450（以下CYP）2C9，CYP2C19はフェニトインの代謝酵素となっているが，遺伝子多型が存在し，一部の変異型では代謝活性を示さないこともある^4,5）．またCYP2C19のpoor metabolizerの出現は，白人の2～5％に対し日本人では18～23％と出現頻度が高く^6），poor metabolizerでは，通常の投与量でも薬物血中濃度が期待値を上回り副作用を生じやすい．CYP2C19の代謝はフェニトインと他の抗痙攣薬との併用で抑制されることも知られている^7）．

　今回我々はフェニトインの通常投与量200mg/日で血中濃度が45.9μmg/mlの中毒域に達し，中毒症状を示したCYP2C19の遺伝子多型（＊3/＊3）の症例のリハの経過を報告し，薬物代謝酵素遺伝子多型への注意を喚起したい．

Abstract : Genetic polymorphisms in the cytochrome P450 family are widely known to contribute to inter-individual differences in drug pharmacokinetics. In this study we report a case of a patient with cytochrome P450 2C19 polymorphism. A 57-year-old woman presented with right cerebral hemorrhage and left hemiplegia. She was administrated phenytoin (200 mg/day) and phenobarbital (60 mg/day) to prevent convulsions. After a change in phenytoin dosage (97％ grains to 10％ grains), she developed ataxia and experienced a disturbance in her activities of daily living. She was admitted to our hospital. Her serum concentration of phenytoin was found to be at a toxic level (45.9 μg/ml) and serum phenobarbital was relatively high (19.1 μg/ml). She showed an extremely low clearance of phenytoin, so we checked the genotype of her P450 2C9 and P450 2C19 cytochromes, which are metabolic enzymes of phenytoin. For cytochrome P450 2C9, the patient was a homozygous extensive metabolizer (wild type, ＊1/＊1), but for cytochrome P450 2C19, she was a poor metabolizer (＊3/＊3). Her phenytoin dosage was reduced, and her ataxia, activities of daily living, left hemiplegia, and cerebral blood flow in Xe-CT improved.