メタンフェタミンによる認知障害とGABA受容体

　［用いられた物質/研究対象となった受容体］

　メタンフェタミン/GABA受容体

　覚せい剤であるアンフェタミンやメタンフェタミンは代表的な依存性薬物であり，日本のみならず世界中でその乱用および依存症が社会的な問題となっている。覚せい剤乱用の初期には，病的爽快，注意力の増強，疲労軽減，無食欲症といった症状が観察されるが，長期間の使用により幻覚・幻聴や妄想症状などが出現する（覚せい剤精神病）。覚せい剤を慢性的に乱用すると次第に脳障害が形成されることから，覚せい剤精神病は器質性精神病と規定されている。覚せい剤精神病は，一旦発症すると薬を止めても回復しない場合が多く，再発脆弱性や症状の慢性化においても妄想型の統合失調症と酷似している。さらに，メタンフェタミンの長期使用により認知障害が惹起され，依存症に加えて認知障害の重症度が社会転帰と深く関わっている。これらのことから，覚せい剤依存者における認知障害の発症機序の解明およびその治療法の確立が重要な課題である。実際，メタンフェタミン依存者は言語記憶や運動機能の実行性が低下していることや，記憶の想起テストが非常に悪いこと，メタンフェタミン乱用者では健常人に比べ情報処理機能試験の成績が著しく悪いことなどが報告されている^1）。磁気共鳴機能的画像検査法（fMRI）を用いた研究では，注意力や作業機能を評価するtwo-choice prediction taskにおけるメタンフェタミン依存者の試験成績の低下と，眼窩前頭皮質および背外側前頭前野における脳賦活の低下とが相関すると報告されている。

　覚せい剤精神病や依存症のメカニズムに関しては，脳内報酬系に関係するドパミン作動性神経系を中心に研究が重ねられ，その他の神経伝達に関する報告ではドパミンとの相互作用が論じられることが多い。代表的な抑制性神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸（γ-aminobutyric acid：GABA）はドパミン神経の発火を抑制することから，GABA作動性神経系の役割について注目されてきた。例えば，遺伝子多型の研究により，GABA_A受容体γ2サブユニット遺伝子の多型がメタンフェタミン依存症の脆弱性に関係することが明らかになっている。また，GABA_B受容体アゴニストはドパミン神経の発火を安定化することにより，コカイン，ニコチン，ヘロインなどの依存性薬物によるドパミン遊離の増大を抑制し，その報酬効果を減弱するという報告がある。最近の研究では，GABA_B受容体アゴニストbaclofenがメタンフェタミン依存患者の依存症の治療に有用であるとの臨床試験もある^2）。また，エタノールによる記憶障害をbaclofenが抑制することも示されている。以上より，GABA受容体が覚せい剤による認知障害に関与する可能性が考えられるが，直接的な因果関係について述べた臨床報告や基礎研究は十分ではない。本稿では，メタンフェタミン認知障害モデル動物におけるGABA受容体アゴニストの効果について紹介する。