8. プロテオミクス：バイオマーカと創薬ターゲット探索の新しいパラダイム

はじめに

　ヒト遺伝子の数は植物のシロイヌナズナとほぼ同数の35,000個程度と判明したが，高等真核生物に観察される複雑な機能は何に由来するのであろうか?　それは翻訳後プロセスと翻訳中あるいは翻訳後修飾に起因し，例えば，スプライス変異，転写ユニットの重なり，RNAの転写スプライシング，ペプチドの切断，糖鎖付加，リン酸化，脱アミド化，N末アセチル化，蛋白の分割，ペプチドの重合などが考えられる．これらの事象が蛋白機能，蛋白相互作用，核酸-蛋白相互作用，安定性，ターゲット化，半減期などに影響を与える．

　真核生物ではその遺伝子数よりも蛋白数がはるかに多く，ヒトではおよそ100万個と考えられる．これはゲノミクスによるバイオマーカの探索よりも，プロテオミクスによるアプローチのほうがより多くの可能性を有するということである．

　環境や自らの遺伝子機能に対する時間的空間的な蛋白の応答は非常に多様である．特定の疾患におけるある病態ステージの組織に発現する蛋白の修飾状態をどうやって同定するのかが，本稿の主題となる．プロテオミクスの目論見はある疾病にかかわるすべての蛋白を同定することで，これまで重要性の不明な蛋白をも対象とする．臨床患者サンプルは疾患に関与するin vivo情報源で，体液の利用は簡単な非侵襲の診断アッセイの対象となる．プロテオミクス解析は通常，二次元電気泳動(2D-page)や液体クロマトグラフ(LC)による蛋白分離の後，質量分析計(MS)による蛋白同定を行う工程を採用する．健常と疾患サンプルの違いはイメージ解析とデータベース解析によるディファレンシャル・ディスプレイにより同定される．

　医薬品はほぼ例外なく蛋白の機能不全の調整(例えば蛋白の量の増減，相互作用の代行，活性の変化)という役割をもつ．実際，市販医薬品や開発中の医薬品のほとんどは蛋白標的への直接の作用を機能とする．それゆえ，蛋白相互作用の研究により，疾患を理解し最小限の副作用で疾患関与蛋白のネットワークを改善する新世代の医薬品の設計が可能であろう．

　またプロテオミクスによる高性能の抗生物質の発見が期待される．現在の多くの抗生物質探索はゲノミクスをベースにしているが，抗生物質の対象はゲノムではなく蛋白である．真核生物では遺伝子の発現と翻訳される蛋白の相関性は低い．翻訳蛋白をターゲットとするプロテオミクスはその活性，不活性を直接解析する戦略であり，抗生物質探索には大変重要となる．