再発膠芽腫に対するHSV-TK／GCV遺伝子療法—臨床治験5例における生物学的安全性の検討

The Biosafety of the HSV-TK/GCV Gene Therapy in Five Cases of Recurrent Glioblastoma Multiforme

I．はじめに

　悪性脳腫瘍（膠芽腫）に対する遺伝子治療として，herpes simplex virus-thymidine kinase（HSV-TK）遺伝子とganciclovir（GCV）を利用した自殺遺伝子療法がすでに臨床応用されている^1-4,19,20）．この治療法の原理はレトロウイルスをベクターとしてGCV感受性を示すHSV-TK遺伝子を腫瘍細胞に導入して，選択的な殺細胞効果を導く方法である^{11-13,16,23,25）}．

　チューリッヒ大学脳神経外科では，1996年から膠芽腫に対するHSV-TK/GCV遺伝子治療を開始した．この治療はNovartis Pharma，Ltd．（Basel，Switzerland）との共同治験（GLI−328）として初発例と合わせて再発例に対しても施行している^22）．今回の臨床治験は再発膠芽腫に対する治療効果を含めた生物学的安全性の検討を目的とした．治療開始から12カ月間経過を観察し得た再発例が5例存在し，再発からの1年生存率は60％でありHSV-TK/GCV治療法の効果が強く示唆された^3,4）．遺伝子治療の臨床応用においては抗腫瘍効果だけでなくその安全性の問題も解決しなければならない．特に本治療法のin vivo遺伝子導入にはマウス由来のベクター産生細胞とレトロウイルスベクターを使用しており，使用安全性を厳密に確認する必要がある．

　Herpes simplex virus-thymidine kinase/ganciclovir (HSV-TK/GCV) therapy was performed in five cases of recurrent glioblastoma multiforme. In the last study, the authors demonstrated response of the HSV-TK/GCV therapy against tumor progression (Adachi N, et al.: No Shinkei Geka). The aim of this study is to estimate the biosafty of in vivo HSV-TK gene transfer and GCV administration in five cases.Six parameters were analyzed sequentially up to the 6th month after the vector producer cells (VPCs) inoculation as follows; ⅰ) clinical symptom, ⅱ) vital sign, ⅲ) peripheral blood cell count, ⅳ) blood biochemical analysis, ⅴ) serological test, ⅵ) molecular biological test in peripheral leukocytes. In addition, ten systemic organs extracted from the two subjects in whom death occured were also analyzed biologically. One case suffered from transient deterioration of left hemiparesis on the 34th day, which could be considered a probably-related but not adverse event. Serological tests detected anti-VPC antibody at the 1st month in one case and anti-vector antibody at the 1st and 4th month in another. The other examinations revealed no abnormal findings at all. These data indicate that the HSV-TK/GCV therapy might be a satisfactorily safe approach against glioblastoma multiforme.