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BRAIN and NERVE Volume 69, Issue 8 （August 2017）

BRAIN and NERVE 69巻8号（2017年8月発行）

Japanese English

特集遺伝性脊髄小脳失調症の病態と治療展望

HMGB1補充による脊髄小脳失調症1型に対する分子標的治療 Molecularly-Targeted Therapy of Spinocerebellar Ataxia Type 1 by HMGB1 藤田慶大 ¹ , 岡澤均 ¹ Kyota Fujita ¹ , Hitoshi Okazawa ¹ ¹東京医科歯科大学難治疾患研究所神経病理学分野 ¹Department of Neuropathology, medical research institute, Tokyo Medical and Dental University キーワード：脊髄小脳失調症 , HMGB1 , 遺伝子治療 , POC , ヒト臨床試験 , spinocerebellar ataxia , HMGB1 , gene therapy , proof of concept , human clinical trial Keyword: 脊髄小脳失調症 , HMGB1 , 遺伝子治療 , POC , ヒト臨床試験 , spinocerebellar ataxia , HMGB1 , gene therapy , proof of concept , human clinical trial pp.925-932

発行日 2017年8月1日 Published Date 2017/8/1

DOI https://doi.org/10.11477/mf.1416200844

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脊髄小脳失調症1型（SCA1）は依然として根本的治療の存在しない神経変性疾患の1つである。私たちは網羅的プロテオーム解析からSCA1病態において小脳神経細胞核内でHMGB1が減少していることを発見した。DNA構造蛋白質であるHMGB1の核内減少は，DNA損傷修復と転写という2つの主要な核機能の低下，また神経変性につながるものと考えられる。私たちはアデノ随伴ウイルスベクターを用いたHMGB1による遺伝子治療を開発し，モデルマウスにおけるproof of concept（POC）を得て，ヒト臨床試験の準備を開始している。

Abstract

Spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) is an untreatable neurodegenerative disease. We reported a decrease in HMGB1 levels in the nucleus of cerebellar neurons in mouse SCA 1. The decrease in this DNA architectural protein leads to the impairment of DNA repair and transcription, the two essential nuclear functions, and eventually causes neurodegeneration. We have designed a gene therapy using AAV-HMGB1 and tested it using the mouse model. Based on the results of these proof of concept (POC) studies, we are now preparing GMP-level AAV vector and designing human clinical trials.