筋萎縮症に対するマイオスタチン阻害療法

Myostatin Blockade Therapy for Muscular Atrophy

Ⅰ．TGF-βファミリーとマイオスタチン

　TGF-β（transforming growth factor-beta）は細胞をがん化（transform）して増殖させる液性因子として見出された。しかし，増殖因子としての機能だけではなく，細胞の種類や発生上の状況によっては増殖の阻害にも機能する多彩な生理活性を持ったサイトカインである。TGF-βと共通した構造上の特徴を持つ一連のサイトカインはTGF-βファミリーと総称され，哺乳類においてそのファミリー分子は約40種類が報告されている。TGF-βファミリーは，大別すると3つのサブファミリー，すなわちTGF-βサブファミリー，アクチビン（activin）サブファミリーおよびBMP（bone morphogenetic protein）サブファミリーに分類される。

　TGF-βは一般的な分泌蛋白質と同様にプレ-プロ構造で生合成される（Fig.1A）。分泌されたプロ蛋白質は，分子内で切断され活性型TGF-βペプチドとなるが，この時点ではプロ蛋白質のN末端側（プロドメイン）が除去されず，そのままTGF-β活性ペプチド本体をマスクして潜在型二量体が形成される。すなわち，TGF-βは通常潜在型として存在し，その活性が必要とされる部位・時期にプロセッシングによる活性化を受けて機能する（Fig.1B）。

Abstract

　Myostatin,a member of the muscle-specific transforming growth factor (TGF)-β family,negatively regulates skeletal muscle growth. It inhibits muscle stem cell proliferation and differentiation and attenuates adult muscle fiber protein accretion,resulting in decreased skeletal muscle mass. As such,it has been considered a therapeutic target of muscular dystrophy. Notably,administration of a blocking antibody against myostatin ameliorated the pathophysiology of dystrophin-deficient mdx mice. Although a clinical trial of anti-myostatin antibody MYO-029 failed to achieve a significant outcome in patients with muscular dystrophies,various distinct approaches have been taken to establish anti-myostatin therapy,including myostatin decoy receptor ACE-031,small-molecule inhibitors against the myostatin receptor,and myostatin short intertering RNA with collagen-derived carrier particles. The clinical application of anti-myostatin therapeutics in treatment of patients with muscular dystrophy needs further evaluation for safety and specification of the target disease types among the various muscular dystrophies. In addition,myostatin inhibition could be effective for muscle-wasting conditions other than muscular dystrophy― for instance,steroid-induced myopathy,mitochondrial myopathy,or sarcopenia in elderly patients. Moreover,considerable evidence shows that myostatin regulates energy metabolism and that its inhibition can significantly attenuate the progression of obesity and diabetes. It may also be applicable for the prevention of metabolic syndrome. Thus,safe and potent anti-myostatin therapy will have a wide variety of applications in modern medicine.