FTDP-17 (MAPT)とFTDP-17 (PGRN)

Clinical,Pathological,and Genetic Characteristics of Frontotemporal Dementia and Parkinsonism Linked to Chromosome 17 with Mutations in the MAPT and PGRN

はじめに

　タウ遺伝子（microtubule-associated protein tau：MAPT）変異を伴う家族性前頭側頭型認知症パーキンソニズム〔frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17：FTDP-17（MAPT）〕は，成人発症の神経変性疾患が単一遺伝子変異（monogenic disease）で引き起こされることを証明した点で，この分野において何よりも重要な疾患である。

　FTDP-17（MAPT）は非常に稀な疾患でありながら，孤発性のタウ蓄積病（タウオパチー）すなわち進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy：PSP）や大脳皮質基底核変性症（corticobasal degeneration：CBD）あるいはPick病などの病態解明，あるいは将来における進行予防や治療に関するまで，この疾患から得られるものは多い。これは，家族性Parkinson病におけるシヌクレイン遺伝子異常や家族性筋萎縮性側索硬化症におけるTDP-43遺伝子異常，などと比肩される。

　その理由は，病理所見における分子学的特徴いわゆる“封入体”に原因遺伝子のコードする蛋白が直接関連するからである。すなわち異常凝集体として，遺伝子産物（タウ，シヌクレイン，TDP-43）がリン酸化などの修飾を受けながら神経細胞内封入体を形成しているという点でこれらの疾患は共通点がある。さらに遺伝的に17番染色体に連鎖が確認された家系の中からFTDP-17（MAPT）と臨床的に酷似したプログラニュリン遺伝子（progranulin：PGRN）変異が認められ，FTDP-17（PGRN）の概念が確立された。FTDP-17（PGRN）の病理においてTDP-43封入体がみられることから，今後はタウとTDP-43凝集の上流に存在する病態，すなわち神経細胞障害を誘発する共通の機序が注目されるようになった。

Abstract

　We reviewed the clinical,neuropathological,and genetic findings in patients with frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17) with mutations in microtubule-associated protein tau (MAPT) and progranulin (PGRN).　Research on FTDP-17 has greatly progressed over the years.　Clinically,FTDP-17 is clinically characterized by autosomal dominant frontotemporal dementia,with or without parkinsonism.　Two pathological variants of FTDP-17 are seen: one characterized by tau aggregation in neurons and glial cells,and the other,by ubiquitin-positive inclusions in neurons.　Mutations in the MAPT gene have been identified as a cause of familial tau-positive FTDP-17 (MAPT),whereas mutations in the gene encoding PGRN,which is located 1.7 Mb from the MAPT gene on chromosome 17,have been identified in familial ubiquitin-positive FTDP-17 (PGRN).　Recent studies have identified 44 different mutations in more than 100 families with FTDP-17 (MAPT),and 66 different mutations in more than 100 families with FTDP-17 (PGRN).　Although cases of FTDP-17 have been reported worldwide,FTDP-17 (PGRN) has not yet been seen in Japan.　The discovery of monogenic forms of neurodegenerative diseases is important for understanding the pathogenesis of these diseases.　The findings of future research may facilitate the understanding of the causes of FTDP,and further improve diagnostic tools and help develop novel preventive methods and treatments for not only the genetic but also the sporadic form of neurodegenerative disorders.