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BRAIN and NERVE Volume 61, Issue 9 （September 2009）

BRAIN and NERVE 61巻9号（2009年9月発行）

Japanese English

特集脳血管障害治療の進歩

脳梗塞の遺伝子治療と再生医療 Gene-Stem Cell Therapy for Ischemic Stroke 阿部康二 ¹ Koji Abe ¹ ¹岡山大学大学院医歯薬学総合研究科脳神経内科学 ¹Department of Neurology,Graduate School of Medicine and Dentistry,Okayama University キーワード： stroke , cerebral infarction , gene therapy , regenerative medicine Keyword: stroke , cerebral infarction , gene therapy , regenerative medicine pp.1043-1049

発行日 2009年9月1日 Published Date 2009/9/1

DOI https://doi.org/10.11477/mf.1416100554

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Ⅰ．脳梗塞の基本治療戦略

　脳梗塞病巣の血管内では血液凝固系亢進と血小板活性化という2つのカスケードの活性化が同時に始まる。内因系および外因系の血液凝固因子が活性化され，トロンビンを介してフィブリン形成や血小板凝集，血管収縮を惹起しつつ2次血栓の拡大進展と進み，最終的に脳梗塞病巣の拡大につながってゆく。また，脳虚血によって脳細胞の膜脂質から遊離されてくるアラキドン酸や，活性化された血小板から放出されるアラキドン酸によって，アラキドン酸カスケードが活性化し，最終的にトロンボキサン（TX）A₂によって血小板凝集と血管収縮が惹起され，結果的には血液凝固系亢進の結果と同様に2次血栓の拡大進展につながってゆき，この両者はいずれも脳梗塞病巣の拡大進展に寄与する結果となる。

　一方，脳梗塞病巣の脳実質内では脳梗塞中心部は虚血早期に強度のエネルギー代謝障害によって不可逆性変化を起こしてDNA損傷が生じており，この部分はischemic coreと呼ばれ，通常急性期の治療対象とはならないが，慢性期においては移植再生医療の対象となり得る部位である。脳梗塞辺縁部は分子レベルマーカーによって重層的になっているmultiple molecular penumbraと呼ばれ，ここが急性期治療のターゲットとなる。

Abstract

　Besides blood flow restoration, neuroprotection is essential for treating strokes at an acute stage.　Both neurotrophic factors (NTFs) and free radical scavengers can act as neuroprotective agents with abilities to inhibit cell death and facilitate cell survival under cerebral ischemia.　For example, topical application of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) remarkably reduced infarct size and brain edema after middle cerebral artery (MCA) occlusion in rats.　Reduction in the infarct size was not found to be related to a change in the cerebral blood flow (CBF), but was accompanied by marked reduction in BrdU-positive cells in the affected area after TdT-mediated dUTP-biotin nick end labeling (TUNEL) for caspses.　Thus, GDNF elicited a direct protective effect against ischemic brain damage, but without improving CBF.　Sendai virus vectors harboring the GDNF gene led to a remarkable reduction in infract volume without affecting regional CBF but reduced the translocation of apoptosis inducible factor (AIF) from the mitochondria to cytoplasm.

　Regenerative therapy involving neural stem cells which are intrinsically activated or exogenously transplanted,is an important treatment strategy.　To facilitate stem cell migration,an artificial scaffold can be implanted into the injured brain for promoting ischemic brain repair.　Addition of NTFs greatly enhanced an intrinsic migration or invasion of stem cells into the scaffold: this strategy could be used in the future for enhancing regenerative potential of brain cells after chronic ischemia-induced brain damage.