雑誌文献を検索します。書籍を検索する際には「書籍検索」を選択してください。

BRAIN and NERVE Volume 61, Issue 2 （February 2009）

BRAIN and NERVE 61巻2号（2009年2月発行）

Japanese English

総説

TDP-43と神経変性疾患 Neurodegenerative Disorders and TDP-43 野中隆 ¹ , 犬飼有紀 ¹ , 新井哲明 ² , 長谷川成人 ¹ Takashi Nonaka ¹ , Yuki Inukai ¹ , Tetsuaki Arai ² , Tetsuaki Arai ¹ ¹東京都精神医学総合研究所分子神経生物学研究チーム ²東京都老年期精神疾患研究チーム ¹Department of Molecular Neurobiology,Tokyo Institute of Psychiatry ²Department of Psychogeriatrics,Tokyo Institute of Psychiatry キーワード： TDP-43 , FTLD , ALS , intracellular aggregates Keyword: TDP-43 , FTLD , ALS , intracellular aggregates pp.161-166

発行日 2009年2月1日 Published Date 2009/2/1

DOI https://doi.org/10.11477/mf.1416100429

PDF(600KB)

有料閲覧

Abstract 文献概要
1ページ目 Look Inside
参考文献 Reference

はじめに

　2006年，筆者ら^1，2）およびNeumannら^3）のグループは，前頭側頭葉変性症（frontotemporal lobar degeneration: FTLD）および筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis: ALS）患者脳に認められるユビキチン陽性細胞内凝集体（封入体）の主要構成蛋白質として，TAR DNA-binding protein of 43 kDa（TDP-43）を同定した。2008年，家族性および孤発性ALSの患者に，TDP-43遺伝子変異が相次いで発見され^4－11），FTLDおよびALSの発症とTDP-43の異常が直接関連することが判明した。現在TDP-43は，タウ，αシヌクレインに次いで，神経変性疾患に出現する封入体を構成する第3の主要な蛋白質として注目を集めている。本稿では，TDP-43に関する最新の知見を筆者らの研究成果とともに紹介し，FTLDやALSの発症メカニズムとTDP-43の異常との関連性について考察したい。

Abstract

　In most neurodegenerative disorders,distinctive intracellular inclusion bodies are found in degenerative neurons,which are known to be neuropathological hallmarks of diseases.　Recently,TAR DNA-binding protein of 43 KDa (TDP-43) has been identified as a major constituent protein of ubiquitin-positive inclusions in brains with frontotemporal lobar degeneration (FTLD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS).　These disorders are now referred to as TDP-43 proteinopathy.　TDP-43 deposited in brains with FTLD and ALS was found to be phosphorylated and ubiquitinated.　To study the role of these post-translational modifications in the formation of TDP-43 aggregates,we have produced polyclonal and monoclonal antibodies specific for TDP-43 phosphorylated at Ser409 and Ser 410.　These antibodies specifically recognized abnormally phosphorylated TDP-43,but not normal TDP-43 in immunohistochemical analyses of brains of FTLD and ALS patients.　Immunoblot analyses using these antibodies showed that phosphorylated and fragmented TDP-43 was deposited in diseased brains.　Furthermore,we identified casein kinase 1 as a candidate protein kinase,which was responsible for abnormal phosphorylation of TDP-43.　Phosphorylated recombinant TDP-43 proteins were demonstrated to be easier to fibrillate than wild-type TDP-43 in vitro.　Recent discoveries of the missense mutations in the TDP-43 gene in familial or sporadic ALS cases prove a direct link between altered TDP-43 function and neurodegeneration.　Elucidating the biochemical processes responsible for phosphorylation,fragmentation,and intracellular aggregation of TDP-43 may provide important insights into the pathogenesis of TDP-43 proteinopathy.