全ゲノム解析に基づく遺伝的危険因子

Genetic Risk Factors of Ischemic Stroke Identified by a Genome-wide Association Study

はじめに

　脳血管障害は心疾患，悪性腫瘍と並んで日本人における3大死因の1つであるが，わが国の脳血管障害死亡率は1970年代より着実に減少傾向にある。その要因として脳血管障害が軽症化したことや，その救命率が向上して多くの脳血管障害例が死に至らなくなったことが挙げられる^1，2）。しかし，脳血管障害は軽症であっても，身体障害や機能障害をきたす最大の原因であり，社会に与える影響も大きい。したがって，脳血管障害のリスクが高い高齢者が急速に増加しているわが国においては，脳血管障害の発症機序を詳細に解明し，さらなる予防手段を講じることが医学的のみならず社会的にも重要な課題となっている。

　脳梗塞を含む生活習慣病は，喫煙・飲酒などの生活習慣がその発症に大きく関わる疾患と考えられてきたが，近年のゲノム医学の進歩により，現在では，複数の環境要因と遺伝要因が複雑に影響しあい，その発症や進展に関わる多因子疾患と考えられている。環境要因については疫学研究・臨床研究などにより，多くの危険因子が詳細に検討されている。一方，遺伝要因については過去の双生児研究や家族歴研究から脳卒中における遺伝要因の関与が示唆されている^3）が，その実態はほとんど明らかになっていなかった。しかし，2001年のヒトゲノム配列の解読や2005年の第1期国際ハップマッププロジェクト完了によりゲノムデータベース・ゲノムワイド関連解析技術の基盤整備がなされたことに加え，SNPタイピング技術が急速に進歩したことにより，ゲノム全体を網羅的に探索するゲノムワイド関連研究が可能となり，種々の疾患関連遺伝子群の同定が近年急速に進んでいる。本稿では，疾患関連遺伝子の探索方法の動向，および筆者らが行った脳梗塞のゲノムワイド関連解析の結果について概説する。

Abstract

　Recent research suggests that many genetic variants and environmental exposures can influence the occurrence and progression of common diseases,including stroke.　However,the genetic risk factors for ischemic stroke,the most common type of stroke in developed countries,are almost unknown.　We conducted a genome-wide association study using 1,112 Japanese subjects who has suffered from ischemic stroke.　Age- and sex-matched healthy individuals were selected as controls from the participants of the health examination survey conducted in the Hisayama study in 2002-03.　We used a two-stage screening method and identified 2 genes related to the susceptibility of ischemic stroke: PRKCH and AGTRL1.　A non-synonymous single nucleotide polymorphism (SNP) in the PRKCH gene (rs2230500,V374I) was significantly associated with lacunar infarction in 2 independent case control samples.　The non-synonymous SNP altered the kinase activity of protein kinase C-eta (PKCη).　We also found that PKCη was mainly expressed in vascular endothelial cells and foamy macrophages in human atherosclerotic lesions and that its expression was enhanced as the lesion progressed.　Four SNPs around the AGTRL1 gene were closely associated with ischemic stroke.　An SNP in the promoter region (rs9943582) enhanced the expression level of AGTRL1 mRNA.　A population-based cohort study with 14 years of follow-up revealed that functional SNPs of these genes were found to significantly increase the incidence of ischemic stroke.　Therefore we suggest that genome-wide association study is a powerful tool for identifying new susceptibility genes and can provide new insights into the pathogenesis,prevention,and treatment of ischemic stroke.