国産の細胞傷害性抗悪性腫瘍薬の開発―トポイソメラーゼ阻害薬について

　現在，抗悪性腫瘍薬の開発の中心は分子標的薬剤であるが，本邦で開発された世界に誇るべき細胞傷害性抗悪性腫瘍薬の2つについて述べる．トポイソメラーゼ(トポ)阻害薬はトポとDNAの反応中間体であるcleavable complexに強固に結合し，三者複合体として安定化させることによりDNAを切断し，抗腫瘍活性を示す．

1) トポI阻害薬

　カンプトテシンは1966年Wallらによって中国原産の「喜樹」から抽出・単離された．非臨床試験では優れた抗腫瘍効果を示したが，臨床第I，II相試験での低い奏効率と有害反応のために1972年に開発は断念された．しかし，HsiangらによるトポI抑制という新しい作用機序の発見により再度脚光を浴び，世界中で水溶性を高め，毒性の低い誘導体の合成が精力的に行われた．1978年にヤクルト本社中央研究所の横倉らはこの研究に着手し，1983年に幾多の新しい合成法を駆使し，画期的な水溶性のイリノテカン(CPT-11)の半合成に成功した．CPT-11はカルボキシルエステラーゼにより活性代謝物であるSN-38に変換される(図)．SN-38は試験管内ではCPT-11より百～数千倍抗腫瘍活性が高く，CPT-11はSN-38のprodrugと言える．1986年から臨床第I相試験が開始され，苦節10年にわたる臨床研究の結果1995年に承認が得られている．多くの癌腫に適応を持つが，小細胞肺癌と大腸癌では必須の薬剤となっている．