TGF-β／Smad経路

　Transforming growth factor（TGF）-βは，骨形成因子（bone morphogenetic protein；BMP）やアクチビンなどの因子とスーパーファミリーを形成し，細胞増殖・分化からアポトーシスまで多くの生命現象において重要な働きを担い，がんから免疫病まで多くの病態に関与している。TGF-βは，多くの場合，潜在型として産生され，活性化を受けた後，成熟型の二量体タンパク質として作用する。TGF-βは，細胞表面の2種類のセリン／スレオニンキナーゼ型レセプターと結合し，主に細胞内のSmadタンパク質を介して，そのシグナルを伝達する^1）。Samdには，特異的なシグナルを伝えるR-Smad（receptor-regulated Smad），すべての経路で共通に用いられるCo-Smad（common-mediator Smad）とシグナルに抑制的に作用するinhibitory Smad（I-Smad）の3種類がある。具体的には，TGF-βがⅡ型TGF-βレセプター（TβR-Ⅱ）と結合するとⅠ型TGF-βレセプター（TβR-Ⅰ）がリクルートされ，2種類のセリン／スレオニンキナーゼ型レセプターの四量体形成が起こり，TβR-Ⅰのキナーゼが活性化される。すると，TGF-β特異的Smad2/3がTβR-Ⅰによってリン酸化を受け，Co-SmadであるSmad4と複合体を形成して核内に移行する。核内移行したSmad複合体は，様々な転写因子，転写のコアクチベーターやコレプレッサーなどの転写共役因子と結合して，標的遺伝子のプロモーターに結合してその活性を制御する。抑制型Smad7は，TGF-βによって発現が誘導され，Smad経路を抑制し，ネガティブフィードバックループを形成する^1）（図）。また，TGF-β/Smad経路は，E3ユビキチンリガーゼSmurfなどによるユビキチン化を初め，様々な翻訳後修飾によって制御されている^2）。一方，Smad非依存的（non-Smad）経路も存在し，ある状況下では，TGF-βによってMAPK経路などが活性化される。