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Stomach and Intestine(Tokyo) Volume 47, Issue 13 （December 2012）

胃と腸 47巻13号（2012年12月発行）

Japanese English

今月の主題右側大腸腫瘍の臨床病理学的特徴

主題

発生部位に基づいた大腸癌の分子解析と背景粘膜のDNAメチル化異常 Molecular Alterations of Colorectal Cancers and Its Surrounding Normal Mucosa According to the Tumor Location 菅井有 ¹ , 幅野渉 ² , 吉田雅一 ^1,3 , 杉本亮 ¹ , 野坂大喜 ¹ , 石田和之 ¹ , 山野泰穂 ⁴ , 山本英一郎 ⁵ , 鈴木拓 ⁵ , 大塚幸喜 ³ , 若林剛 ³ , 鈴木一幸 ⁶ Tamotsu Sugai ¹ , Wataru Habano ² , Masakazu Yoshida ^1,3 , Ryo Sugimoto ¹ , Hiroyuki Nozaka ¹ , Kazuyuki Ishida ¹ , Hiro-o Yamano ⁴ , Eiichiro Yamamoto ⁵ , Hiromu Suzuki ⁵ , Kouki Otsuka ³ , Go Wakabayashi ³ , Kazuyuki Suzuki ⁶ ¹岩手医科大学医学部病理学講座分子診断病理学分野 ²岩手医科大学薬学部薬物代謝動態学講座 ³岩手医科大学医学部外科学講座 ⁴秋田赤十字病院消化器病センター ⁵札幌医科大学医学部分子生物学講座 ⁶岩手医科大学医学部内科学講座消化器肝臓内科分野 ¹Division of Molecular Diagnostic Pathology, Department of Pathology School of Medicine, Iwate Medical University, Morioka, Japan ²Department of Pharmacodynamics and Molecular Genetics, School of Pharmacy, Iwate Medical University, Morioka, Japan ³Department of Surgery, School of Medicine, Iwate Medical University, Morioka, Japan ⁴Department of Gastroenterology, Akita Red Cross Hospital, Akita, Japan ⁵Department of Biochemistry, School of Medicine, Sapporo Medical University, Sapporo, Japan ⁶Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, School of Medicine, Iwata Medical University, Morioka, Japan キーワード：右側型癌 , MSI , DNAメチル化 , BRAF , CIMP Keyword: 右側型癌 , MSI , DNAメチル化 , BRAF , CIMP pp.1935-1946

発行日 2012年12月25日 Published Date 2012/12/25

DOI https://doi.org/10.11477/mf.1403113673

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要旨　大腸癌の発癌機序は，発生部位によって異なっていることが指摘されている．筆者らは，癌および周囲粘膜から採取された分離腺管の分子異常を発生部位別に検討した．203例（左側133例，右側70例）の癌および80例の背景粘膜から腺管分離法で分離腺管を回収した．癌腺管のDNAを用いて，p53，K-ras，BRAF変異，LOH〔loss of heterozygosity（1p，5q，17p，18q，22q）〕およびMSI（microsatellite instability）解析を行った．さらに，癌腺管および正常腺管のDNAメチル化解析（SFRP1，SFRP2，SFRP5，DKK2，DKK3，mir34b/c，RASSF1A，IGFBP7，p16，MLH1）も検討した．癌腺管で，p53変異は左側に多く，BRAF変異は右側に多かった．各染色体のLOHおよびmir34b/cのメチル化の頻度は左側で高く，一方，DKK3，RASSF1A，MLH1のメチル化頻度は右側で高かった．背景粘膜の正常腺管のメチル化率はSFRP1，SFRP2で比較的高く，背景の正常腺管では一定の遺伝子でメチル化率の上昇がみられた．大腸癌発癌メカニズムは左側と右側では異なることが示唆された．

　Previous study has suggested that the molecular mechanism differs depending on the site of occurrence（left-sided or right-sided of colorectum）in colorectal cancers. We examined molecular abnormality in cancer and its surrounding mucosa for each site of occurrence using the crypt isolation method. Isolated glands were collected from cancer（203cases）and its background mucosa（80cases）in colorectal cancers（left side : 133cases, right side : 70cases）. We examined mutations（p53, K-ras, BRAF）, LOH（loss of heterozygosity, 1p, 5q, 17p, 18q, 22q）and methylations（SFRP1, SFRP2, SFRP5, DKK2, DKK3, mir34b/c, RASSF1A, IGFBP7, p16, MLH1）. In tumor glands, p53 mutation was observed predominantly on the left-sided cancers whereas mutation of BRAF was observed on the right-sided cancers. In addition, LOH-high status was significantly higher in left-sided cancers than in right-sided cancers, On the other hand, methylation frequencies of DKK3, RASSF1A and MLH1 were higher on the right-sided cancers. Methylation-high status was more frequently found in right-sided cancers compared with left-sided cancers. MSI-positive status was preferentially found in right-sided cancers. Methylation of normal gland on background mucosa was relatively higher in SFRP1 and SFRP2. Our data confirm that distinct molecular pathways to colorectal cancer dominate in the left and right sides of the bowel. An increase in methylation rate was observed for certain genes in normal glands.