ビタミンD誘導体による選択的SREBP-SCAP阻害作用

Selective SREBP/SCAP inhibition by vitamin D derivatives

　25-ヒドロキシビタミンD₃（25（OH）D₃）がSREBP-SCAP複合体に結合し，SREBPをタンパク質分解へと導くことが報告された．この作用は，活性型ビタミンD₃（1α,25（OH）₂D₃）がビタミンD受容体（VDR）を介して働くホルモン様作用とは大きく異なり，SREBP分解をin vitroで観察するには数μMの濃度を必要とする．25（OH）D₃は1α,25（OH）₂D₃の1/500程度と弱いながらもVDRリガンドとして機能するため，SREBP抑制を目的にマウスに25（OH）D₃を高用量で連日投与すると，重篤な高カルシウム血症を引き起こして短命に終わる．筆者らは，25（OH）D₃のA環部を大きく構造変換し，VDR作用を示さずSREBP-SCAP系に選択的に作用する小分子群を取得した．ビタミンD₃の責任代謝酵素CYP24A1への代謝抵抗性向上を意図し，側鎖部にフッ素原子導入を行い，高選択的にSREBP阻害活性を示し，かつ病態モデルマウスで毒性なく脂肪肝形成に対する抑制効果を示す新規ビタミンD誘導体KK-052（10mg/kg/day）を見出した．VDR作用のないSREBP-SCAP系への高選択的な阻害は，脂肪肝，脂質代謝異常症，がんなどの疾患において治療薬の開発につながる可能性が期待される．