秋田(Mody)マウスとインスリン遺伝子異常症

糖尿病モデル・秋田マウスの発見とその原因遺伝子解明

　秋田(別名Mody)マウスは，小泉昭夫博士(現京都大学大学院医学研究科)により秋田大学C57BL/6マウスコロニーから発見された，単一遺伝子性糖尿病マウスである1）．本マウスは，500mg/dl前後の極めて高い随時血糖値を示し，それに伴い多飲・多尿を呈する．肥満，インスリン抵抗性は示さないが，血中インスリン値，単離膵島からのグルコース刺激に対するインスリン分泌反応は，著しく低下している．遺伝学的解析により，秋田マウス糖尿病の原因遺伝子は，第7番染色体に存在することが明らかにされた．その遺伝形式(常染色体優性遺伝)，発症時期(若年発症)，病態(膵β細胞の機能異常が一次的原因と考えられる)が，ヒトにおけるMODY(maturity-onset diabetes of the young)と呼ばれるタイプの糖尿病に類似していることから，原因遺伝子座はmouse Modyと命名された．

　われわれは，小泉博士と共同でMody遺伝子の同定に取り組み，インスリン2遺伝子の一方の対立遺伝子の点突然変異が，秋田マウス糖尿病の原因であることを発見した^2）．この変異は，インスリンA鎖第7番目のシステイン残基をチロシン残基に置換し，A・B鎖間の分子内ジスルフィド結合〔S-S〕の1つを形成させなくし，立体構造を大きく変化させることが推察された(図)．