中枢神経シグナル伝達におけるNOの役割

Nitric oxide signalling in the central nervous system

神経型NO合成酵素はシトクロムP450・同還元酵素複合体に類似の反応を行う一方，カルシウムカルモジュリン，テトラヒドロビオプテリン，PDZドメインによりユニークな制御を受ける。プロテインキナーゼCによるリン酸化はNO合成酵素2量体の安定化により阻害されている。ニューロンの興奮がNO合成酵素を活性化する機構は，特異的で時空間的に限局されている。一方，発生したNOは，気体の拡散性とラジカルの低特異性によって，広がりを持った領域で多様な反応を行うことができる。NOは発生の量と分布，標的分布，拡散障壁の強さなどで規定される距離を拡散して標的と反応する。この性質により神経回路網の中でNOにしかできないシグナル伝達が可能になる。細胞内ホスホジエステラーゼ活性検出法によって，細胞間NO伝達による一過性のサイクリックGMP細胞内濃度上昇を観測した。サイクリックGMP上昇は長期抑圧の時間窓である可能性がある。

The catalytic activity of neuronal nitric oxide synthase, which resembles the cytochrome P450-reductase complex, is regulated by calcium-calmodulin, tetrahydrobiopterin, and PDZ domain. Protein kinase C did not phosphorylate the stabilized dimer of neuronal nitric oxide synthase in vitro, suggesting that protein kinase C-dependent phosphorylation does not regulate neuronal nitric oxide synthase activity in neurons containing enough concentrations of tetrahydrobiopterin. Thus, nitric oxide synthase activation following neuronal excitation takes place through specific interactions in a spatiotemporally restricted manner. In contrast, due to ability to diffuse across cellular membranes and to react with multiple target molecules, nitric oxide has multiple functions indistributed area. Concentrations of nitric oxide that reach target molecules are regulated by rate and distribution of nitric oxide synthesis, target distribution, and potency of diffusion barriers. These characteristics enable nitric oxide to play unique roles as a signalling molecule in neuronal circuits. A novel technique monitoring intracellular phosphodiesterase activity suggested that nitric oxide triggered transient increases in cyclic GMP concentrations within neighboring cells. In cerebellar cortex, parallel fibers and basket cells are likely to release nitric oxide which triggers cyclic GMP production within Purkinje cells. These results suggest a role of cyclic GMP in the coincidence window of lone-term depression.