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BRAIN and NERVE Volume 61, Issue 11 （November 2009）

BRAIN and NERVE 61巻11号（2009年11月発行）

Japanese English

特集前頭側頭葉変性症

TDP-43の遺伝子変異とその意義 The Implications of TDP-43 Mutations in Pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis 石原智彦 ^1,2 , 横関明男 ¹ , 西澤正豊 ¹ , 高橋均 ³ , 小野寺理 ² Tomohiko Ishihara ^1,2 , Akio Yokoseki ¹ , Masatoyo Nishizawa ¹ , Hitoshi Takahashi ³ , Osamu Onodera ² ¹新潟大学脳研究所神経内科 ²新潟大学脳研究所生命科学リソース研究センター ³新潟大学脳研究所病態神経科学部門 ¹Department of Neurology,Brain Research Institute,Niigata University ²Department of Molecular Neuroscience,Center for Bioresource-based Researches,Brain Research Institute,Niigata University ³Department of Pathology,Center for Bioresource-based Researches,Brain Research Institute,Niigata University キーワード： TAR DNA binding protein 43 kDa (TDP-43) , hnRNP , missense mutation , amyotrophic lateral sclerosis (ALS)-10 Keyword: TAR DNA binding protein 43 kDa (TDP-43) , hnRNP , missense mutation , amyotrophic lateral sclerosis (ALS)-10 pp.1301-1307

発行日 2009年11月1日 Published Date 2009/11/1

DOI https://doi.org/10.11477/mf.1416100591

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はじめに

　神経変性疾患の多くは疾患特異的な封入体を有する。この封入体構成蛋白を同定することは，その疾患の発症機序の解明に重要である。筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ALS）に出現する代表的な病理学的異常構造物としては下位運動神経核におけるBunina小体とユビキチン陽性タウ陰性封入体（ubiquitinated neuronal cytoplasmic inclusion：U-NCI）が知られている。これらの構成蛋白は近年まで不明であった。

　2006年孤発性ALS（sporadic ALS：SALS）におけるU-NCIの構成蛋白がTAR DNA-binding protein of 43KDa（TARDBP：TDP-43）であることが報告された^1，2）。さらに2008年になりわれわれからの例を含めTDP-43変異を伴う家族性ALS（familial ALS：FALS）およびSALS例が相次いで報告され，ALS-10として分類された（OMIM:＃612069）。2009年6月の段階で，ALS-10におけるTDP-43変異の種類は30種類に上っている（Table)^3～15）。これらの報告によって，ALSの病態機序においてTDP-43が1次的な役割を果たしていると考えられるに至っている。本稿では，ALS研究におけるTDP-43変異の意義について検討する。

Abstract

　The molecular pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is unclear.　TAR DNA-binding proteins of 43 kDa (TDP-43) -positive-cytoplasmic inclusions have been found in the glia and neurons of ALS patients.　TDP-43 -positive inclusions have been reported in several neurodegenerative disorders other than ALS.　Therefore it is not clear whether TDP-43 plays a primary role in the pathogenesis of ALS.　The discovery of TDP-43 mutations in ALS patients indicates that TDP-43 plays a pivotal role in the pathogenesis of ALS.　More than 30 mutations in the TDP-43 gene have been identified in patients with familial and sporadic ALS.　ALS with a TDP-43 mutation is classified as ALS-10.　The clinical features of ALS-10 are quite similar to those of sporadic ALS.　Furthermore,the neuropathological findings for ALS-10,including TDP-43 -positive inclusions and Bunina bodies,are identical to those in sporadic ALS; these findings indicate that the study of ALS-10 may lead to a better understanding of sporadic ALS.　Most of the mutations are located in the C-terminus of TDP-43,which may function as a binding domain for heterogeneous nuclear ribonucleoprotein.　Biochemical analyses of TDP-43 in sporadic ALS patients indicate that the TDP-43 is truncated,and the C-terminus is phosphorylated forming insoluble inclusions in the neurons and glia.　In certain ALS-10 cases,missense mutated TDP-43s tend to be truncated and form inclusions.　The cytotoxicity of these mutated TDP-43s has also been reported; however,these results are still controversial.　Therefore,further analysis is required to elucidate the molecular mechanism underlying the development of ALS-10.