髄膜癌腫症に対する化学療法の実験的研究

CHEMOTHERAPY OF EXPERIMENTAL MENINGEAL CARCINOMATOSIS

I．はじめに

　髄膜癌腫症（meningeal carcinomatosis）は，くも膜下腔に多発性，または瀰漫性に癌が転移浸潤したもので^3），癌患者のおよそ4％に発生するきわめて重篤な疾患である^21）。最近の癌治療の進歩により，癌患者の延命が得られるに従い，この合併症の発生は，増加する傾向にあるが，未だその病態には不明の点が多く，効果的な治療法は確立されていない。最近Ushioら^33）は，Wistarラットを用い髄膜癌腫症の実験モデルを作製したが，これは病理学的にも人に見られるものによく類似し，この疾患の病態および治療法の研究に用いうる有用なものであると考えられる^35）。私達は，SD系ラットを用い同様の実験モデルを作製し，これを用いて髄膜癌腫症に対する単剤または多剤併用による化学療法を検討した^24）。使用した制癌剤は，cyclophosphamide,bleomycin （BLM）および1—（4—amino−2—methyl−5—pyrimidinyl）—methyl−3—（2—chloroethyl）−3—nitrosourea hydrochloride （ACNU）である。

　Cyclophosphamide：使用したWalker 256腫瘍に対し，強い制癌効果がある^29）。その活性型は，血液脳関門を通過しないと考えられているが^26），Ushioらの実験では，全身投与により髄膜癌腫症ラットに対し，CCNU，methy1—CCNUと同等の効果を示している^35）。

Chemotherapy of experimental meningeal carcino-matosis was studied in female SD rats inoculated intracisternally with 1×10⁴ Walker 256 carcino-sarcoma cells. Nontreated animals died in 11 to 13 days after tumor inoculation. Autopsy findings of the animals were similar to those seen in diffuse or multifocal invasion of leptomeninges by systemic cancer in human.

Tumor bearing animals were treated by intra-venous administration of cyclophosphamide, bleomycin (BLM), 1-(4-amino-2-methy1-5-pyrim-idiny1)-methy1-3-nitrosourea hydrochloride (ACNU) or combination of these starting 5 days after in-oculation.

Cyclophosphamide, 30 mg/kg on Day 5, increased median survival time in 52%. BLM, 5 mg/kg on Day 5 and 5 mg, q2d, on Day 5, 7, 9, 11, 13, were ineffective. ACNU, 15 mg/kg or 30 mg/kg on Day 5, increased median survival time in 70 or 82%.

Combination of ACNU, 15 mg/kg and BLM, 5 mg/kg on Day 5, produced a maximal increased median survival time of 200%. Combination of ACNU, 15 mg/kg on Day 5 and BLM, 5 mg/kg, q2d, on Day 5, 7, 9, 11, 13, increased median survival time in more than 360% and cured up to 60% of animals.

The results suggest that the blood-CSF barrier is broken as tumor grows along the meninges. The possible explanatin on the synergetic effect of ACNU and BLM on experimental meningeal carcinomatosis is that the tumor cells are accumu-lated in G₂-M phase by ACNU and the effect of BLM is potentiated because tumor cells in G₂-M phase are sensitive to BLM.

These results imply the therapeutic value of systemic chemotherapy by the combination of ACNU and BLM for human meningeal carcino-matosis.