PMLの神経病理

Neuropathology of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy

はじめに

　進行性多巣性白質脳症（progressive multifocal leukoencephalopathy：PML）は，JCウイルスの日和見感染により起きる中枢神経系の脱髄疾患である。古典的には，血液疾患をはじめとする免疫不全状態に発症し，髄鞘の脱落をみるが，多発性硬化症のような炎症所見を欠くため，病因は不明であった^1）。ブレークスルーとなったのは，病変周囲のオリゴデンドログリアの腫大と，核内封入体の存在の電顕観察結果である。zuRhein，Chouは，核内封入体がPapovaウイルス様形態をとることより，PMLがウイルス感染であることを提唱した^2）（Fig.1）。

　これは，ウイルス封入体であると確信したzuRheinがChouに発見を命じ，彼が多大の努力の末やっと発見したという経緯を持ち，地道な観察が病因を突き止めた大きな業績と評価される。当初，生物材料を用いた電子顕微鏡写真の品質に対する疑問のため，容易には認められなかったが，やがてウイルス培養によりJCウイルス株が単離されるに及び^3），彼らの業績は確定した。

　筆頭筆者は，医学部学生のベッドサイドティーチングで病理を回っていたとき，たまたま悪性リンパ腫で末期に認知症を呈した症例の剖検に遭遇した。この症例に対し，長嶋和郎北大名誉教授が生で脳をカッティングし，白質病変を確認された。さらにこの脳は東京都神経科学研究所でウイルス培養され，東京1株が樹立された^4）。これは，生の脳を的確にウイルス培養系に移さないとまず不可能であり，既成観念にとらわれてホルマリン固定していれば，診断はついたかも知れないが，後の多くの学問の発展をもたらすことは不可能であったと思われる。このような的確なヒト死後脳の処理は，死後脳研究推進を課題としているわれわれも肝に銘じるべき業績である。

　さらに，筆頭著者は米国留学中，後天性免疫不全症候群（acquired immunodeficiency syndrome：AIDS）の爆発的な流行と，有効な治療の出現による黎明期を経験した。神経病理クリニカルフェローとして迅速診断に携わっており，PMLの迅速診断凍結切片H. E.染色で，腫大したオリゴデンドログリアとマクロファージの出現をみて，指導医より手袋をすぐ2枚にしろと言われたことを思い出す。彼は，PMLと直ちに診断しただけでなく，当該例がAIDSであることを疑ったのである。このように，AIDSの出現でPMLの症例数の激増をみたばかりでなく，病変の広がりや性質が変わり，PMLの疾患概念自体の修正が余儀なくされた。この症例に関しては，神経病理クリニカルフェローとして，迅速凍結材料をPCR（polymerase chain reaction）診断のため提供すること，電顕でPapovaウイルスの核内封入体を探すことを課題とされた。

　さらに，AIDS治療の進歩による免疫学的再構築により，これまで欠如するとされてきた免疫応答に基づく炎症所見が，PMLの病像を修飾するようになった。さらに，免疫機能の回復によっては，PMLの治癒例が症例報告されるようになった。一方，宿主の免疫機能に対する操作が複雑化するに従い，PMLの発症につながる臨床的背景は多様化しており，脳生検による確定診断を必要とする症例も増加している。

　われわれは，臨床・画像・病理を密接に関連づけ，時間経過を追うアプローチを動的神経病理と称している。本稿では，PMLの動的神経病理の歴史的変遷を中心に，ウイルス学的事項，診断，治療について，概説する。

Abstract

　Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) is caused by opportunistic infection of JC virus which belongs to Papovavirus, and presents with progressive demyelinating lesion in the central nervous system. PML was originally reported as a rare complication of hematologic disorders, but later greatly increased in number in association with acquired immunodeficeincy syndrome (AIDS). Original neuropathological features of PML consist of demyelination lacking inflammatory reaction or necrosis, accompanying oligodendroglial nuclear inclusions in the periphery of demyelination. The lesion is preferentially localized to gray-white junction of the cerebral hemisphere and manifests as characteristic demyelinating lesion, called scallopping. Detection of JC virus is essential for the final diagnosis of PML and is achieved via immunohistochemical detection of JC virus with antibodies raised against their components, ultrastructural demonstration of virions characteristic of JC virus,or detection with in-situ hybridization of the genome of JC virus. JC virus can replicate only in oligodendroglial cells, but astrocytes are frequently infected by the virus. The resume of immunological function through therapeutic intervention develops new pathology in PML, exhibiting severe inflammatory reaction with edema and necrosis. This new pathological feature is called immune reconstruction syndrome and clinically presents with severe progression in symptoms of the central nervous system. Nevertheless, treatment of PML is directed for the elimination of the viruses by host immune system. The modification of the above immune reconstruction syndrome is essential for successful outcome of such therapeutic trial.