副甲状腺ホルモン薬の薬物動態

Pharmacokinetics and usage of drug for treatment of osteoporosis. Relationship of pharmacokinetics, changes of bone turnover markers and BMD/fractures efficacy during treatment with anabolic agents；Teriparatide daily and once weekly subcutaneous injections.

　2010年，国内上市された骨形成促進剤である副甲状腺ホルモン製剤；テリパラチド（ヒト遺伝子組み換えPTH（1-34）連日皮下投与）は，骨折の危険性の高い骨粗鬆症患者の骨密度を有意に増加させ，骨微細構造を改善，再構築することにより，結果として新規椎体骨折および非椎体骨折の発生を抑制する。本連日投与製剤は日本人閉経後健康成人女性（n＝18）に単回皮下投与したとき投与0.25時間（tmaxの中央値〔n＝18〕）にピークの血中濃度に達した後，速やかに消失する（平均t1/2＝0.708 hr, n＝17）。この薬物動態に応じて，投与後早期に骨形成マーカーP1NPが上昇し，これに遅れて骨吸収マーカーの上昇がみられるanabolic windowと呼ばれる骨形成促進優位の骨代謝回転促進が特徴的にみられる。一方，国内では早期より独自に開発されてきたテリパラチド酢酸塩（化学合成ヒトPTH（1-34）週1回皮下投与）が，2011年に上市され，臨床試験においてもすぐれた新規椎体骨折の発生抑制効果が発表されている。本剤は日本人閉経後健康成人女性（n＝10）に単回皮下投与したとき投与0.875 hr（52.5 min）（単回投与試験tmaxの平均値〔n＝10〕）にピークの血中濃度に達した後，連日皮下投与製剤に比して遅れて消失する（平均t1/2＝1.295 hr〔77.69 min〕，n＝10）。本週１回投与製剤は単回投与直後24時間までに骨形成マーカー（血清オステオカルシン，血清P1NP）が一過性に低下し骨吸収マーカーである血清NTXが一過性に上昇するも，その後，１週間以上にわたり骨形成マーカーは高値傾向が持続し一方，骨吸収マーカー（血清NTX，尿中CTX）は持続的な低下傾向を示した。今後これら２種のPTH製剤の薬物動態の差異と骨代謝マーカーの動き，骨形成促進作用の関連について，さらに明らかにされる必要がある。この２剤が今後適正に使用されることにより，骨形成促進剤という新しいクラスの骨粗鬆症治療薬の有用性・安全性の評価が高まり，骨折の危険性の高い患者さんの福音につながることが期待される。

　Teriparatide（recombinant human PTH1-34, 20 μg daily subcutaneous injection）has been approved for osteoporosis patients at high risk of fracture in many countries including Japan. Teriparatide daily injection therapy has been reported to increase BMD, improve microarchitecture of bone, and reduce the risk of new vertebral fractures and that of non-vertebral fractures. Pharmakokinetic（PK）study after a single Teriparatide injection of the daily dose in healthy Japanese postmenopausal women（n＝18）revealed very rapid achievement of peak blood level（median of tmax＝0.25 hr）followed by fast disappearance from the blood（mean t1/2＝0.708 hr, n＝17）.　Consistent with these PK characteristics, a rapid increase in bone formation marker and later increase in bone resorption marker has previously been observed, which was described as a bone anabolic window. More recently, once weekly subcutaneous injection of teriparatide acetate（56.5 μg）has been reported to reduce the risk of new vertebral fractures compared with placebo and has been approved in Japan. PK study after injection of the higher weekly dose in healthy Japanese postmenopausal women（n＝10）revealed a relatively slow achievement of the peak blood level（mean tmax＝0.875 hr）compared to daily injections, followed by relatively slow disappearance from the blood（mean t1/2＝1.295 hr）. Consistent with these PK characteristics, an initial（＜24 hr）transient decrease of bone formation markers（serum osteocalcin and P1NP）and transient increase of bone resorption markers（serum NTX and urinary CTX）were observed. However, afterword, the bone formation and resorption markers were increased and decreased, respectively, for longer than 1 week from the baseline levels. The relationship of pharmacokinetics, changes of bone turnover markers and BMD/fractures efficacy during daily versus weekly teriparatide treatment needs to be clarified.