AGEsの血管新生抑制機構

AGEs-mediated inhibitory mechanisms for angiogenesis

　現在，糖尿病合併症の多くは，高血糖に続発する微小血管障害に起因することが想定されており，その分子メカニズム解明とそれを基盤とした治療法の確立が急務となっている。高血糖状態において産生が促進されるadvanced glycation end-products（AGEs）は，糖尿病合併症の発症原因の一つとして注目されており，これまでの多くの研究により病態形成との関連が徐々に明らかになりつつある。AGEs関連の詳細な生化学的特徴に関しては他章に譲るとしても，AGEsによる糖尿病関連病態形成機序を一言でいうならば，その蓄積による細胞膜蛋白や細胞外基質の器質的，機能的変化に加え，その受容体であるreceptor for AGEs（RAGE）を介したシグナル（RAGEに結合したAGEsがスカベンジャー経路により代謝される際に発生する活性酸素による2次的シグナル）による細胞機能修飾を基盤としたものである。よって，血管もAGEsにより器質的，機能的変化を受け，糖尿病合併症発症の中心的役割を担うものと考えられる。

　本稿のテーマであるAGEsと血管新生に目を向けると，AGEsの血管新生に与える影響は報告によって異なり議論の余地を残している。つまり，「AGEsは血管新生促進因子である」とする報告と，逆に「AGEsは血管新生抑制因子である」とする報告の両者がある。そこで本稿では，現在までに報告されているAGEsの血管新生への関与について，その促進メカニズムと抑制メカニズムに関する文献的考察に加え，われわれがこれまで報告した「機能的」血管新生誘導メカニズムならびに糖尿病モデルマウス下肢におけるAGEs依存性虚血耐性能低下に関する分子メカニズムに言及し，糖尿病を背景とした病態におけるAGEsの血管病理学的意義について述べる。