20K hGHの開発と臨床応用

Development of 20K hGH and clinical application

　ヒト成長ホルモン（hGH）の大部分は分子量22,000の22K hGHであるが，hGH遺伝子のスプライス変異によって，32-46位のアミノ酸を欠く分子量20,000のアイソフォーム（20K hGH）も存在する。最近リコンビナント20K hGHの製造が可能となり，また20K hGHに特異的なELISAも開発された。正常人における血中20K hGHは全hGHの約6.2％を占め，この比率は末端肥大症や神経性食思不振症でやや高い値を示すが，その他の疾患では正常人と差がない。また，各種刺激試験では20K hGHと22K hGHはほぼ平行して変化し，20K hGHの分泌調節機序は22K hGHと同じと考えられる。成長ホルモン受容体に対する親和性は20K，22K hGHの間で差はないが，プロラクチン受容体に対する20K hGH親和性は22K hGHの1/10程度である。また20K hGHはGH結合蛋白との親和性が低いのも特徴である。ラットでの成長促進作用，脂肪分解作用は22K hGHと同様である。正常人やGH欠損症患者におけるIGF-I増加作用，脂肪分解作用も22K hGHと同等であり，臨床的にも使用が可能であることが示唆される。

はじめに

　いうまでもなく成長ホルモン（GH）は，身体発育に不可欠なホルモンである。ヒト下垂体中には約1mgのGHが存在し，他の下垂体前葉ホルモンに比較して多量に含まれている。下垂体のヒト成長ホルモン（hGH-N）の遺伝子は第17染色体染色体に存在し，全長1.6 kbで5個のエクソンと4個のイントロンからなる。これによってコードされるhGHは分子量22,000（22K hGH），アミノ酸191個の蛋白である。下垂体や血清中約90％はこの22K hGHであるが，そのほかに分子量の異なるいくつかのアイソフォームの存在することが古くから知られていた^1）。これには分子量17,500の17K hGH，分子量20,000の20K hGHなどがある。20K hGHは22K hGH分子のN末端15個のアミノ酸を欠くアイソフォームである。20K hGH分子の性質や作用については，いくつかの報告がなされていたが，多量の入手が困難であったこともあり，不明の点が少なくなかった。最近リコンビナントの20K hGHの生産が可能となり^2），血中動態や生物活性について多くの知見が得られつつあるので，現況を紹介する。

　The 20K human GH（20K hGH）is a naturally occuring isoform lacking residues 32-46 of 22K hGH. The 20K hGH binds to hGH receptors with equal affinity, but binds to GH binding protein（GHBP）with lower affinity compared to 22K hGH. The 20K hGH isoform, when determined by a specific ELISA, comprises 6-7％of circulating immunoreactive hGH. No correlation was detected between the ratio of 20K hGH and age, body height, body weight, or body fat mass in normal subjects. The proportion of 20K hGH was significantly higher in patients with active acromegaly and patients with anorexia nervosa. The 20K hGH/（20K＋22K hGH）ratio did not change after acute GH provocative tests, such as the insulin tolerance test and the GHRH test, suggesting that secretion of 20K hGH from the pituitary is under the same control as that of 22K hGH. The growth promoting activity of 20K hGH was similar to that for 22K hGH in rats. The 20K hGH dose-dependently increased serum IGF-1 levels and stimulated lypolysis with similar potency to 20K hGH in normal subjects and patients with adult GH deficiency. Thus, 20K hGH could be used for treatment with GH.