第16番染色体長腕に連鎖する優性遺伝性脊髄小脳変性症

Molecular genetics and clinical aspects of 16q-ADCA

われわれは原因未同定の優性遺伝性脊髄小脳変性症のうち，小脳症状のみを呈する高齢発症の常染色体優性遺伝性脊髄小脳変性症の原因遺伝子を同定すべく，ポジショナルクローニングを行った。連鎖解析によって解明された第16番染色体長腕（16q22.1）遺伝子座での詳細なハプロタイプ解析を行い，候補領域を限定化後，候補領域内の21個の候補遺伝子を逐次スクリーニングしたところ，新しい遺伝子（“puratrophin-1”と命名）の翻訳開始点上流16塩基の位置に，一塩基置換（C→T）があることを解明した。この遺伝子変化は検索した範囲では，健常日本人にはない患者特有の変化であり，遺伝子産物は神経細胞などで発現し患者脳では凝集体を形成していた。さらにpuratrophin-1蛋白が機能的に関連していることが予想されたGolgi装置膜蛋白も，同様に凝集していた。puratrophin-1遺伝子の一塩基置換を用いて，疾患頻度を解析したところ，本病型はSCA6やMJD（マシャド・ジョセフ病）に並んで頻度の高い病型であることが推測された。

　本遺伝子変化は非翻訳領域にある変化としてユニークであるが，その病的意義，すなわち本遺伝子変化が神経細胞変性にどのように関係するかなど，今後さらに解明すべき点が残っている。

We describe clinical features and specific genetic change in 16q22.1-linked form of autosomal dominant cerebellar ataxia（16q-ADCA）. Through extensive positional cloning strategy, we identified that all affected individuals with 16q-ADCA harbor heterozygous C-to-T, single nucleotide change in the 5'-untranslated region of the gene DKFZP434I216, which we renamed “puratrophin-1”（Purkinje cell atrophy associated protein-1）. Using this genetic change, we found that 16q-ADCA is a common subtype among ADCAs in Japan. Clinically, this form is characterized as pure cerebellar ataxia with latest age of onset. Further analysis is needed to elucidate how this genetic change contributes to the pathogenic mechanism of this disease.