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BRAIN and NERVE Volume 62, Issue 4 （April 2010）

BRAIN and NERVE 62巻4号（2010年4月発行）

Japanese English

特集傍腫瘍性神経筋疾患update

細胞内抗原認識抗体陽性辺縁系脳炎 Limbic Encephalitis with Antibodies Against Intracellular Antigens 森田昭彦 ¹ , 亀井聡 ² Akihiko Morita ¹ , Satoshi Kamei ² ¹日本大学医学部内科学系神経内科学分野 ²日本大学医学部付属練馬光が丘病院神経内科 ¹Division of Neurology,Department of Medicine,Nihon University School of Medicine ²Department of Neurology,Nihon University Nerimahikarigaoka Hospital キーワード： limbic encephalitis , paraneoplastic syndromes , intracellular antigens , diagnosis , treatment Keyword: limbic encephalitis , paraneoplastic syndromes , intracellular antigens , diagnosis , treatment pp.347-355

発行日 2010年4月1日 Published Date 2010/4/1

DOI https://doi.org/10.11477/mf.1416100661

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はじめに

　傍腫瘍性神経症候群（paraneoplastic neurological syndrome：PNS）は腫瘍の遠隔効果によって出現する神経症候群の総称で，1948年のDenny-Brownら^1）による亜急性感覚性ニューロパチーを呈した肺小細胞癌（small cell lung cancer：SCLC）の報告を嚆矢とする。腫瘍に発現する種々の神経由来抗原を標的とした抗神経抗体（onconeural antibodies）が多数同定され，腫瘍と神経系を同時に標的とするなんらかの免疫因子がPNSに関与している可能性が指摘されている^2）。PNSの分類をTable1に示す。

　PNSの頻度は，担癌患者の0.01％未満^3）と決して多くはないが，PNSでは神経症状が重篤であるにもかかわらず，腫瘍自体は極めて小さく，早期であることも多いため，先行する神経症状が腫瘍発見のための重要なサインとなる。PNSで指摘されている各種の抗神経抗体の存在は悪性腫瘍の存在を示唆する大切な臨床情報だが，既知の抗神経抗体がみられない症例もあり，抗神経抗体の検索のみで診断することはできない。PNSにはTable1に示すような典型的な神経症候があり，これらの神経症候を有する症例に遭遇した場合に腫瘍の合併を疑う必要がある。

　2004年にEuropean Federation of Neurological Societies-Peripheral Nerve Society（EFNS-PNS）Euronetwork合同task forceによって，PNSの診断ガイドラインが発表されている^4）。この診断ガイドラインではPNSをclassical PNSとnon classical PNSに大別し，腫瘍と抗神経抗体の有無からPNSをdefiniteとpossibleに分類している。これまでに同定された抗神経抗体（Table2）のうち，極めて特徴的である抗Hu抗体や抗Yo抗体，抗CV2/CRMP5抗体，抗Ri抗体，抗Ma2抗体，抗amphiphysin抗体をwell characterized onconeuronal antibodiesと分類し，抗Tr抗体や抗ANNA3抗体，抗PCA2抗体，抗Zic4抗体，抗mGluR1抗体をpartially characterized onconeuronal antibodiesと分類している。①Classical PNSがあり，腫瘍の存在がPNS発症から5年以内に確認されている場合（抗神経抗体の有無は問わない），②non classical PNSだが，腫瘍に対する治療によって神経症状が改善した場合，③non classical PNSだが，抗神経抗体を認め，PNS発症から5年以内に腫瘍が診断されている場合，④classical PNSかnon classical PNSかどうかにかかわらず，抗Hu抗体あるいは抗Yo抗体，抗CV2/CRMP5抗体，抗Ri抗体，抗Ma2抗体，抗amphiphysin抗体（well characterized onconeuronal antibodies）を有するが，腫瘍をいまだに発見できていない場合，の4つをdefinite PNSと定義している。また，①classical PNSだが，抗神経抗体は陰性で腫瘍が発見されていないが潜在的に腫瘍の危険性が高いと推測される場合，②classical PNSかnon classical PNSかどうかにかかわらず，抗Tr抗体あるいは抗ANNA3抗体，抗PCA2抗体，抗Zic4抗体，抗mGluR1抗体（partially characterized onconeuronal antibodies）が陽性で，腫瘍の存在が確認できない場合，③non classical PNSで抗神経抗体を認めないが，PNS発症から2年以内に腫瘍が確認された場合，の3つをpossible PNSと定義している。

　PNSの1つである傍腫瘍性辺縁系脳炎（paraneoplastic limbic encephalitis：PLE）では，急性から亜急性の経過で進行する記銘力や認知機能の障害，抑うつや性格変化などの精神症状，痙攣，意識障害がみられる。PLEの鑑別疾患としては，単純ヘルペス脳炎のほか，Sjögren　症候群，橋本脳症，全身性エリテマトーデス，中毒・代謝性脳症，Korsakoff症候群，梅毒，primary angitis of the CNS，転移性脳腫瘍，（特に骨髄移植後の）HHV-6による辺縁系脳炎（limbic encephalitis：LE），低悪性度のglioma，gliomatosis cerebriなどが挙げられる^2）。

　病理学的には，扁桃体や海馬の錐体細胞層やアンモン角での神経細胞脱落，血管周囲のリンパ球浸潤，ミクログリアの増生を認め^5），これらの変化は，腫瘍組織内の標的抗原に対して産生された自己抗体が，海馬などの辺縁系の神経細胞に存在する共通抗原と反応した結果生じると考えられている。

　関連する腫瘍として，肺癌^6），精巣腫瘍，乳癌，Hodgkin病，未熟奇形腫^7），悪性胸腺腫^8）などが知られている。

　PLEにおける抗神経抗体の頻度を検討した報告としては，Gultekinら^9）のPLEを呈した50例の検討が有名である。50例中30例（60％）が抗神経抗体陽性（抗Hu抗体18例，抗Ta抗体10例を，抗Ma抗体2例）であり，20例は抗体陰性で，うち4例で抗原未同定の抗体を認めたと報告されている。関連する腫瘍の内訳は，肺癌〔25例（うちSCLC20例）〕，精巣腫瘍（10例），乳癌（4例），奇形腫（2例），Hodgkin病（2例），形質細胞腫（1例），悪性胸腺腫（1例），大腸癌（1例），慢性骨髄性白血病（1例），卵巣癌（1例）で，2例で腫瘍が同定されなかったと報告されている。MRIでは44例中25例で異常所見を認めており，T₂強調画像での一側もしくは両側の側頭葉に病変を認め，そのうち5例でガドリニウム（Gd）増強効果を伴ったと報告されている。髄液検査では49例中40例で異常所見を認め，その内容は，髄液細胞数の増多（24/47例），髄液蛋白上昇（24/47例），髄腔内抗体産生の増加（15/15例），オリゴクローナルバンド陽性（10/13例）であった。脳波では，33例中27例で異常所見を認め，側頭葉にてんかん焦点を認めたもの（一側性：10例，両側性：3例），周期性一側性てんかん型放電（PLEDs）を認めたもの（2例），非特異的な全般性徐波化を認めたもの（9例）などが列記されている。

　これらの，神経細胞内の抗原に対する抗体が陽性のPLEに加え，近年，voltage-gated potassium channel（VGKC)^10，11）やanti-N-methyl-_D-aspartate receptor（NMDAR)^12）などの神経細胞表面の抗原（neuronal surface antigen：NSA）に対する抗体によるLEが報告されている。Jariusら^13）は，1999年から2005年の間に経験したLE　284例中67例で抗神経抗体を認め，うち27例が抗VGKC抗体陽性で，抗Hu抗体，抗Ma抗体，抗Ta抗体陽性は，おのおの21例，10例，9例だったと報告している。その特徴はTable3のようにまとめられる。

　細胞内抗原認識抗体によるLEの原因として，抗Hu抗体や抗Ma2抗体のほか，抗CV2/CRMP5抗体，抗amphiphysin抗体が知られている。本稿では，これらに加え抗Yo・Riなどの細胞内抗原認識抗体についても合わせて概説していく。

Abstract

　Limbic encephalitis is a paraneoplastic syndrome that is often associated with small cell lung cancer (SCLC),breast cancer,testicular tumors,teratoma,Hodgkin's lymphoma and thymoma.　The common clinical manifestations of limbic encephalitis are subacute onset,cognitive dysfunction,seizures and psychiatric symptoms.　Paraneoplastic neurological disorders are considered to occur because of cytotoxic T cell responses and antibodies against target neuronal proteins that are usually expressed by an underlying tumor.　The main intracellular antigens related to limbic encephalitis are Hu,Ma2,and less frequently CV2/CRMP5 and amphiphysin.　The anti-Hu antibody,which is involved in cerebellar degeneration and extensive or multifocal encephalomyelitis such as limbic encephalitis is closely associated with a history of smoking and SCLC.　The anti-Ma2 antibody is associated with encephalitis of the limbic system,hypothalamus and brain-stem.　For this reason,some patients with limbic encephalitis have sleep disorders (including REM sleep abnormalities),severe hypokinesis and gaze palsy in addition to limbic dysfunction.　In men aged less than 50 years,anti-Ma2 antibody encephalitis is almost always associated with testicular germ-cell tumors that are occasionally difficult to detect.　In older men and women,the most common tumors are non-SCLC and breast cancer.　Limbic encephalitis associated with cell-surface antigens (e.g.,voltage-gated potassium channels,NMDA receptors) is mediated by antibodies and often improves after a reduction in the antibody titer and after tumor resection.　Patients with antibodies against intracellular antigens,except for those with anti-Ma2 antibodies and testicular tumors,are less responsive.　Early diagnosis and treatment with immunotherapy,tumor resection or both are important for improving or stabilizing the condition of limbic encephalitis.