ホモシステイン血症

Stroke and the Genetics of Hyperhomocysteinemia

はじめに

　ホモシステイン（Hcy）はメチオニン（Met）からシステイン（Cys）が合成される際の中間代謝産物である。Hcyの代謝はビタミンB6を補酵素とし，シスタチオニンβ合成酵素（CBS）の働きによってCysに変化する経路と，メチオニンサイクルとしてMetに戻る経路がある。後者には葉酸，ビタミンB12を補酵素とするfolate cycleを介する経路とbetaine homocysteine methyltransferase（BHMT）の働きによる代替経路がある（Fig.1）。

　古典型ホモシスチン尿症はCBSの欠損で生じる先天性アミノ酸代謝異常で，精神発達遅滞，水晶体脱臼，白内障などを生じるとともに，血栓症や脳梗塞の原因となる。ホモシスチン尿症はまた，メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）欠損症などのfolate cycleの酵素欠損によっても引き起こされる。

　ホモシスチン尿症の患者の血漿Hcy濃度は100～500μmol/Lにも達する。若年時に動脈硬化性疾患あるいは血栓症を発症することが古くから指摘され，高Hcy血症と血栓症の関連が論じられてきた。ホモシスチン尿症の患者では，ビタミンB6などで血漿Hcyを下げることにより，血栓症や血管障害を予防できることが示されている^1，2）。また，特徴的な症状を示さないまま経過し，若年性脳梗塞で発見されるホモシスチン尿症の患者もいる^3，4）。

　ホモシスチン尿症以外でもTable1に挙げたような病態で血中のHcyは上昇しうる。これらの病態による比較的軽度の高Hcy血症が，動脈硬化や血栓症にどの程度関与するかは議論がある。本稿のテーマは脳卒中と遺伝子であるので，このうち主として遺伝子多型と脳卒中との関連について論じる。

Abstract

　The T allele of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism has been shown to be a risk factor for stroke.　Previous meta-analyses have shown that the individuals with the TT genotype have 1.26-1.37 times the risk for stroke as compared to those with the CC genotype.　We performed a meta-analysis of all 5 Japanese studies that investigated the relationship between the MTHFR 677T allele and stroke.　The risk of stroke was found to increase in a dose-dependent manner (OR for CT genotype: 1.35,95%CI; 1.07～1.31,OR for TT genotype: 2.05,95%CI; 1.51～2.78).　This estimate was almost twice as high as those reported from Europe,suggesting that Japanese individuals may be more susceptible to stroke related to the MTHFR 677T allele,although this may be due to publication biases.

　Two studies have reported that the MTHFR 677T allele is a risk factor for leukoaraiosis,and many studies have investigated whether the MTHFR 677T allele is a risk factor for dementia,especially Alzheimer's disease.　We performed a systematic review of all the 21 published articles on the relationship between the MTHFR 677T allele and dementia.　Of the 21 studies,4 used multivariate analysis.　Of the remaining 17 studies,which used univariate analysis,only 4 employed matched controls.　The reported adjusted OR for Alzheimer's disease was 1.54 or 1.73 for the TT genotype vs the CC genotype and 0.96 or 1.31 per T allele.　None of these results are statistically significant.　Although the combined unadjusted ORs for Alzheimer's disease and vascular dementia were 1.18 (95%CI; 0.94～1.49) and 1.33 (95%CI; 0.66～2.68) respectively,these estimates were undermined by the heterogeneity and the possible persence of potential confounding variables.