アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬の臨床応用時の問題点とアンジオテンシンⅡ受容体研究の進歩

　最近の動向　1980年代の後半より始まった経口可能なアンジオテンシン（Ang）1型（AT1）受容体拮抗薬の開発，AT1受容体（1991年）・AT2受容体（1993年）のcDNAクローニングによりAngII受容体に関する基礎・臨床研究が急展開した．AT1受容体拮抗薬が高血圧・心不全治療薬として安全に臨床応用されることとなり，ACE阻害薬で確立された心血管・腎保護作用がAT1受容体拮抗薬でも確認された．AT1受容体拮抗薬とACE阻害薬の薬理作用の違いは，前者では血中Ang II濃度が上昇し，これがAT2受容体を選択的に刺激する．一方，ACE阻害薬ではブラジキニン系が賦活され，結果としてプロスタグランジン系やNO産生が亢進するとされる．現在，多くの大規模比較臨床試験が行われているが，降圧作用・心保護作用において両者間には大きな差はなく，これはACE阻害薬の持つ空咳の副作用を考えるとAT1受容体拮抗薬が将来的に臨床的には優れるかもしれない．

　AT1受容体拮抗薬の投与時には残ったAT2受容体作用が重要である．成人の心血管系での発現は極少量であるが，心筋梗塞などの再構築心ではAT2発現は亢進する．このAT2は遺伝子操作動物の研究よりAng IIによる心拍数増加・心筋間質線維化を抑制し，AT1と拮抗して心保護作用を発揮することが明らかとなった．この分子機構としてAT2によるペースメーカ細胞でのT型Caチャンネル抑制・心筋線維芽細胞からのマトリックス蛋白生合成抑制が考えられた．