遺伝子改変T細胞によるがん免疫療法

Cancer Immunotherapy Using Gene-modified T Cells

はじめに

　遺伝子改変T細胞には，腫瘍抗原を認識するT細胞受容体(T cell receptor：TCR)遺伝子を自己リンパ球に導入するTCR遺伝子導入T細胞(TCR-T)と，腫瘍細胞の表面抗原を認識するモノクローナル抗体の結合部位遺伝子とCD3zetaなどの遺伝子とのキメラ遺伝子を導入するもの(キメラ抗原受容体[chimeric-antigen receptor：CAR]-T)の2つの遺伝子改変細胞療法がある(図1，表1)．

　TCR-T療法は，患者自己リンパ球を拡大培養しながら，ウイルスベクターなどを用いる遺伝子導入技術により腫瘍抗原特異的TCR遺伝子をT細胞に導入し，再び患者に輸注する細胞療法である．CAR-Tの標的抗原はCD19などの細胞表面にある分子であるのに対し，TCR-Tは細胞内で抗原プロセシングを受け，主要組織適合抗原(major histocompatibility complex：MHC)に提示されたペプチドを遺伝子導入したTCRが認識するため，標的抗原は主に細胞内抗原である．TCR-Tの抗原は，CAR-Tに比べ，多種な抗原が知られていて，メラニン色素産生細胞に由来するメラノーマ関連抗原(MART-1，gp100)，がん精巣抗原(NY-ESO-1，MAGEファミリー遺伝子群)がある．

　TCR-T療法の臨床試験の初めての報告は，2006年にアメリカ国立がん研究所(National Cancer Institute：NCI)からScience誌に掲載されたメラノーマ17例での治療研究である¹⁾．腫瘍抗原ペプチドを認識するTCRの遺伝子をクローニング技術で同定し，そのTCRα鎖とβ鎖遺伝子をウイルスベクターなどでT細胞に導入し，養子細胞療法として輸注するものである．これまでの臨床試験の報告を合わせると，メラノーマ，滑膜肉腫，食道癌，大腸癌および複数のがん種(乳癌，骨髄腫など)の文献報告があるが，メラノーマと滑膜肉腫を対象にした臨床試験が多い．本稿では，メラノーマと整形外科領域での診療対象となる軟部肉腫のTCR-T療法の臨床的成果，意義および課題について解説する．