先天性小脳髄症の成立機序に関する実験的研究

CYTOSINE ARABINOSIDE INDUCED MICROCEPHALY IN MICE

I．はじめに

　中枢神経系はその発育の途上にあつても，いつたん障害を蒙ると完全な修復は不可能な組織でもあり，とくに胎生期には各種のウイルス感染^{3,9,22,31,64）}，放射線被曝^{39,40,49,76）}，ある種の化学物質^71）あるいはその他の種々の環境因子^52,74）によつて障害を蒙り，流産したり，たとえ出生し得てもしばしばさまざまの恒久的な神経学的後遺症を残すことが明らかにされている^56）。先天性の中枢神経系の障害に対しては根本的な治療法はなく，従つてその予防が今後に残された道である。

　先天性中枢神経系障害の発生予防を逐次確立してゆくには，まず，中枢神経系の発生障害の機序を解明する必要がある。ヒトについてこの問題を検索するには多くの隘路があるが，近年実験動物を用いた比較発生病理学的研究のめざましい発展により，多くの知見が得られている。実験的催奇形因子としては電離放射線^26,54），　trypanblue^11,18），dimethyl sulfoxide^12）等の化学物質，過剰のビタミンA^8,36）等きわめて多彩な方途がみられる。これらの諸因子による中枢神経系の催奇形実験は，これまでは，外脳症，脳脊髄膜瘤の発生など神経管の閉塞障害によつて惹起される奇形の形成がほとんど大部分を占めて来た。しかしこれらの奇形を生じた動物は長期生存はきわめてむづかしく，臨床的にもあまり遭遇することはない。臨床的にはむしろ長期生存可能な奇形，すなわち神経管閉塞時期以後の奇形に注目することが妥当であろう。胎生期障害により生後に水頭症を形成した報告^{21,30,34,66,67,72）}を除くと，器管形成期以後に作用した環境因子の侵襲による大脳の発生障害としてはHicksら^24），Rugh^50），Kameyamaら^30）による電離放射線照射後の小脳髄症がよく知られている。一方化学物質によるものとしては，1968年Spatzら^65）がmethylazoxymeth—anolを大脳皮質神経細胞産生時期の妊娠ラットに投与することにより，出生後小脳髄症を作成し得ることを報告して以来，マウスにazacytidineを投与したLang—manら^37），ハムスターにazacytidineを投与した島田^55）の報告がみられる。これらの実験的小脳髄症はその動物が長期間生存し得る点で，小脳髄症の発生機序の解明や，ヒトの発達障害脳の生化学的あるいは病態生理学的研究のモデルとして極めて興味がもたれるところである。

Pregnant mice were injected intraperitoneally on different gestational day with either one or three successive doses of 30 mg/kg of cytosine arabinoside (ara-C), which has been known to interfere with DNA synthesis. Some of them were injected intra-peritoneally with tritiated thymidine (³H-TdR) consecutively. The fetuses and the youngs were sacrificed at various hours and days after treatment.

Pyknotic nuclei or nuclear debris were observed at the matrix layer three hours after the injection of single dose of ara-C. Nuclear debris were in-creased as time elapse and they were most promi-nent 12 hours after treatment. However, 24 hours later, new matrix layer was regenerating.

Twenty-four hours after treatment with two successive doses of ara-C, labeling index in the matrix layer was about one third of that of con-trol.

Cerebral hemispheres of the treated youngs were reduced in size. The youngs, treated with three successive doses of ara-C on day 13, 14 and 15 of gestation, showed most severe microcephalus. Cyto-architecture in the cortices of these microcephalic mice was characterized by irregular arrangement of the pyramidal neurons and their dendritic branches.

Autoradiographic study revealed that cortical neurons which were produced at the regenerated matrix layer after ara-C treatment migrated to the surface of the cortex.