アミロイドβ蛋白の凝集開始の分子機構

Molecular mechanisms of initiation of amyloid β protein aggregation

はじめに

　アルツハイマー病（AD）は老人性痴呆の1/3以上を占める主要な痴呆性疾患であり，その発症機序として最も有力なのは，βアミロイドカスケード仮説である^1）。これは一回膜貫通蛋白質であるアミロイド前駆体蛋白質からβセクレターゼ，γセクレターゼという2種類の酵素によって切り出されてくるアミロイドβ蛋白質（Aβ）が，βシート構造に富んだ凝集体を形成し，神経細胞に沈着して神経毒性を示すというものである（図1）。Aβの主要分子種はAβ（1-42）（DAEFRHD-SGY¹⁰EVHHQKLVFF²⁰AEDVGSNKGA³⁰IIGLMVGGVV⁴0IA）と，これよりC末端側が2残基少ないAβ（1-40）である。この仮説は，①Aβの脳内異常蓄積はAD患者に例外なく観測される，②家族性ADに関連する遺伝子変異がAβの異常凝集を引き起こす，および③凝集Aβが神経毒性を発現する，などの事実に基づいている。このAβの凝集・沈着機構の解明が，AD発症機構の解明と治療法の開発にとって極めて重要である。

　しかし，生理的なAβは10nM以下と極めて低濃度で存在し可溶性であり，自発的な凝集が起こるとは考えられない。したがって，in vivoで凝集が起こるためには，病的状態に特有な凝集メカニズムを考える必要がある。

The conversion of soluble, nontoxic amyloid β-protein (Aβ) to aggregated, toxic Aβ rich in β-sheet structures by seeded polymerization is considered to be the key step in the development of Alzheimer's disease (AD). GM1 ganglioside-bound amyloid β-protein (GM1-Aβ), found in brains exhibiting early pathological changes of AD plaques, has been suggested to accelerate amyloid fibril formation by acting as a seed. Aβ recognizes a GM1 cluster, the formation of which is facilitated by cholesterol.